19世紀(jì)以來(lái)，全球生物制藥工業(yè)經(jīng)歷了小分子藥物和蛋白類藥物兩大浪潮，但二者的研發(fā)均受到“靶點(diǎn)成藥性”的限制。隨著新靶點(diǎn)研發(fā)難度日益增大，創(chuàng)新型小分子和蛋白類藥物的開(kāi)發(fā)進(jìn)展也舉步維艱。
核酸藥物則是以核酸為靶標(biāo)，通過(guò)對(duì)蛋白翻譯過(guò)程的調(diào)控來(lái)實(shí)現(xiàn)疾病治療，具有靶點(diǎn)豐富、研發(fā)周期短、藥效持久、臨床開(kāi)發(fā)成功率高等優(yōu)勢(shì)。經(jīng)過(guò)四十余年的研究積淀，核酸藥物在化學(xué)修飾、藥物遞送方面不斷取得進(jìn)展。
近兩年，核酸藥物呈現(xiàn)加速獲批態(tài)勢(shì)，特別是疫情期間，新冠mRNA疫苗在研發(fā)效率和藥物療效方面所展現(xiàn)的優(yōu)勢(shì)讓產(chǎn)業(yè)界和投資界看到了核酸藥物的巨大潛力。未來(lái)，具備平臺(tái)屬性的小核酸藥物的治療領(lǐng)域?qū)⒉粩嗤卣?，核酸藥物有望引領(lǐng)第三次現(xiàn)代制藥的浪潮，而具備核酸化學(xué)修飾和藥物遞送等核心技術(shù)的企業(yè)將在行業(yè)發(fā)展中脫穎而出，成為行業(yè)“領(lǐng)頭羊”。
在生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)創(chuàng)新高地加速崛起的杭州醫(yī)藥港，就有這樣一家核酸藥物研發(fā)企業(yè)——浙江海昶生物醫(yī)藥技術(shù)有限公司。海昶生物是一家以藥物遞送系統(tǒng)開(kāi)發(fā)和產(chǎn)業(yè)化為核心，專注于mRNA疫苗、小核酸藥物等核酸創(chuàng)新藥及高端復(fù)雜注射劑開(kāi)發(fā)的企業(yè)。此外，海昶生物還成立了由前FDA評(píng)審專家楊永勝博士領(lǐng)銜的核酸創(chuàng)新研究院（NAMIC），專注于ASO、siRNA、miRNA和mRNA等核酸藥物的研發(fā)和臨床轉(zhuǎn)化。達(dá)晨于2021年投資海昶生物。
圍繞核酸藥物的發(fā)展，我們和楊博士進(jìn)行深入交流，透過(guò)楊博士的視野，窺見(jiàn)核酸藥物的現(xiàn)在和未來(lái)。
* 本文轉(zhuǎn)載自《醫(yī)藥時(shí)間》，作者黃媛。
關(guān)于楊永勝博士：浙江海昶生物醫(yī)藥技術(shù)有限公司資深副總裁兼核酸創(chuàng)新研究院院長(zhǎng)，曾任百洋醫(yī)藥集團(tuán)研發(fā)副總裁兼首席科學(xué)家，曾在美國(guó)FDA工作16年，任資深藥理學(xué)家，負(fù)責(zé)新藥和仿制藥生物藥劑學(xué)和藥品質(zhì)量評(píng)價(jià)，復(fù)雜制劑和局部作用藥物的生物等效性審評(píng)，并參與了多個(gè)高端復(fù)雜制劑的生物等效性研究工業(yè)指南的制訂。在密西根大學(xué)博士后期間，主要從事基因治療方面的研究工作。曾在國(guó)內(nèi)率先開(kāi)展新型藥物遞送系統(tǒng)脂質(zhì)體的研究，包括處方和工藝的篩選和優(yōu)化，主要理化特征的分析評(píng)估，以及安全性、有效性和藥物代謝動(dòng)力學(xué)的研究。曾主持國(guó)家、省部級(jí)和FDA課題多項(xiàng)，發(fā)表研究論文50余篇，參編著作多部，獲美國(guó)專利1項(xiàng)，獲省部級(jí)科技進(jìn)步獎(jiǎng)多項(xiàng)，多次獲得美國(guó)人類健康服務(wù)部和FDA的獎(jiǎng)勵(lì)，是中國(guó)最早一批從事脂質(zhì)體研究的學(xué)者。
醫(yī)藥時(shí)間：作為國(guó)內(nèi)領(lǐng)先的核酸藥物研發(fā)企業(yè)，目前海昶生物產(chǎn)品管線有兩大類，一類是核酸創(chuàng)新藥，另一類是高端復(fù)雜注射劑，這兩條產(chǎn)品管線是成立之初就平行開(kāi)展的，還是后續(xù)隨著發(fā)展的步伐逐步完善的？楊博士：這兩條產(chǎn)品管線是在海昶生物成立之初就有布局，后續(xù)隨著發(fā)展的步伐逐步完善研發(fā)管線。公司成立于2013年，已走過(guò)了8個(gè)年頭，公司的發(fā)展是一步一個(gè)腳印，循序漸進(jìn)，厚積薄發(fā)。把高端注射劑的開(kāi)發(fā)作為公司實(shí)現(xiàn)資本原始積累的途徑，改良新藥的研發(fā)作為公司中長(zhǎng)期發(fā)展目標(biāo)，核酸藥物的開(kāi)發(fā)作為公司持續(xù)發(fā)展的長(zhǎng)遠(yuǎn)戰(zhàn)略。創(chuàng)始團(tuán)隊(duì)開(kāi)發(fā)的廣譜抗癌藥物HC005已經(jīng)上市，廣譜抗癌藥物HC007已經(jīng)在中國(guó)和EMA同步申報(bào)，正在開(kāi)發(fā)的還有治療胰腺癌的HC006，治療真菌感染HC004以及手術(shù)后長(zhǎng)效鎮(zhèn)痛藥物HC008。充分利用公司在藥物遞送系統(tǒng)方面的優(yōu)勢(shì)，治療原發(fā)性腎癌的小核酸藥HC0201已進(jìn)入臨床二期，治療原發(fā)性肝癌的小核酸藥HC0301的IND已獲得FDA批準(zhǔn)。公司大力推進(jìn)的重點(diǎn)項(xiàng)目mRNA新冠疫苗HC009和HC010也即將進(jìn)入臨床研究階段。同時(shí)，公司在杭州、山東、浙江以及印度已布局了五個(gè)生產(chǎn)基地，供應(yīng)國(guó)內(nèi)、歐盟和美國(guó)市場(chǎng)。醫(yī)藥時(shí)間：繼小分子藥物和抗體藥物后，核酸藥物即將引領(lǐng)醫(yī)藥行業(yè)的第三次革命，作為一家專注于核酸創(chuàng)新藥研發(fā)企業(yè)，海昶生物有什么獨(dú)特的技術(shù)平臺(tái)和優(yōu)勢(shì)？楊博士：長(zhǎng)期以來(lái)，公司一直在進(jìn)行小核酸藥物的研發(fā)，去年成立的核酸創(chuàng)新研究院可以說(shuō)是順勢(shì)而為，乘勢(shì)而上。順勢(shì)而為，就是順應(yīng)生物醫(yī)藥發(fā)展的大趨勢(shì)，生物醫(yī)藥的第三次浪潮，即核酸藥物的時(shí)代已經(jīng)到來(lái)，而海昶生物恰恰在核酸藥物及其遞送系統(tǒng)領(lǐng)域已進(jìn)行了多年的研究和探索，特別是在核酸遞送系統(tǒng)方面，積累了豐富的經(jīng)驗(yàn)，有了非常深厚的沉淀，開(kāi)發(fā)了具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的QTsomeTM四三體平臺(tái)，從而精準(zhǔn)解決行業(yè)藥物遞送痛點(diǎn)，擁有有多項(xiàng)專利，同時(shí)正在開(kāi)發(fā)升級(jí)換代的遞送系統(tǒng)，可謂是乘勢(shì)而上。除了充分發(fā)揮自身?yè)碛兄R(shí)產(chǎn)權(quán)的核酸藥物遞送系統(tǒng)QTsomeTM的核心技術(shù)優(yōu)勢(shì)之外，海昶生物在繼續(xù)延伸和擴(kuò)大平臺(tái)，在核酸藥物的設(shè)計(jì)、合成和修飾等領(lǐng)域進(jìn)行全面布局，打通開(kāi)發(fā)核酸創(chuàng)新藥物的上下游全鏈條各環(huán)節(jié)，建成功能齊全、優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)的綜合性核酸創(chuàng)新藥研發(fā)體系。與此同時(shí)，核酸研究院美國(guó)分院及團(tuán)隊(duì)也在加快建設(shè)中。醫(yī)藥時(shí)間：核酸藥物有自身獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)，但目前在藥物研發(fā)上也存在一些棘手的難題，您認(rèn)為目前有哪些方面是亟待科學(xué)家們關(guān)注和解決的問(wèn)題，以及在這些問(wèn)題上海昶生物將會(huì)如何突破？楊博士：核酸藥物雖然打破傳統(tǒng)藥物的三大困境：即“難以成藥”、“不可成藥”或“效力不足”。但也有一些難點(diǎn)和痛點(diǎn)，比如：1）不穩(wěn)定，且易被體內(nèi)的核酸酶降解；2）核酸分子具有免疫原性，會(huì)激活人體免疫系統(tǒng)的反應(yīng)；3）核酸藥物分子結(jié)構(gòu)較大，且?guī)в胸?fù)電荷，穿透細(xì)胞膜的難度較高；4）核酸分子進(jìn)入細(xì)胞后難以從內(nèi)吞體中逃逸至細(xì)胞質(zhì)中；5）在商業(yè)化生產(chǎn)及工藝成本、速度等受限。1）mRNA序列優(yōu)化及結(jié)構(gòu)修飾，克服免疫原性、提高藥物穩(wěn)定性及表達(dá)效率。因此，只有不斷優(yōu)化發(fā)展mRNA序列，才能在克服免疫原性的同時(shí)，維持mRNA結(jié)構(gòu)的完整，使疫苗能夠更穩(wěn)定、更高效地在體內(nèi)表達(dá)。2）安全高效的遞送系統(tǒng)是mRNA疫苗能夠靶向發(fā)揮穩(wěn)定藥效的保障，基于不同的技術(shù)和原理，遞送系統(tǒng)大致分為L(zhǎng)NP（脂質(zhì)納米顆粒）、LPX（陽(yáng)離子脂質(zhì)體）和LPP（多聚物納米載體脂質(zhì)體）等。海昶生物的具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的QTsomeTM四三體遞送系統(tǒng)，不僅可以高效地將核酸遞送到細(xì)胞質(zhì)中，同時(shí)還可以幫助核酸分子從內(nèi)吞體中逃逸至細(xì)胞質(zhì)中，進(jìn)而發(fā)揮作用，精準(zhǔn)解決行業(yè)藥物遞送痛點(diǎn)。QTsomeTM可產(chǎn)業(yè)化，現(xiàn)已實(shí)現(xiàn)量產(chǎn)。醫(yī)藥時(shí)間：目前全球核酸藥物研發(fā)熱情高漲，您認(rèn)為國(guó)內(nèi)核酸藥物研發(fā)水平跟國(guó)際相比差異或者說(shuō)差距在哪些方面？楊博士：是的，全球特別是國(guó)內(nèi)核酸藥物的研發(fā)熱情高漲，但在整體上，國(guó)內(nèi)核酸藥物研發(fā)水平跟國(guó)際相比還是有不小的差距，仍然處于發(fā)展初期，盡管差距在不斷縮小。主要表現(xiàn)在下面幾個(gè)方面：1）核苷酸的修飾和藥物序列設(shè)計(jì)方面處于跟跑的階段，頗受到專利的困擾，這與整體的基礎(chǔ)研究不深入和創(chuàng)新能力有限相關(guān)。2）遞送系統(tǒng)方面，具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的遞送系統(tǒng)不多，同樣是受到專利的限制。安全高效的脂質(zhì)成分和處方組成受到專利保護(hù)。在眾多技術(shù)中，LNP是目前最主流的遞送系統(tǒng)。目前全球進(jìn)入臨床的40多個(gè)mRNA疫苗項(xiàng)目中，超30種采用LNP技術(shù)。在此次新冠疫情中，LNP也再次被Moderna、BioNTech等眾多公司看好并運(yùn)用至新冠疫苗的開(kāi)發(fā)。但LNP存在過(guò)敏反應(yīng)、易氧化降解、制備重現(xiàn)率差等問(wèn)題。不僅如此，載體技術(shù)背后的專利壁壘對(duì)于mRNA公司未來(lái)的發(fā)展也至關(guān)重要。3）供應(yīng)鏈和生態(tài)體系需要完善，酶、原材料、過(guò)濾用品和設(shè)備等的國(guó)產(chǎn)替代。其上游原材料供應(yīng)商較少導(dǎo)致疫苗生產(chǎn)原料短缺。LNP是一種用于細(xì)胞基因療法的小眾化學(xué)物質(zhì)，全球進(jìn)行這種化學(xué)物質(zhì)生產(chǎn)研發(fā)的企業(yè)并不多。受疫情影響，mRNA疫苗需求量暴增，導(dǎo)致本就小眾的脂質(zhì)供應(yīng)商供給更為短缺，尤其是陽(yáng)離子脂質(zhì)體。4）商業(yè)化生產(chǎn)及工藝成本、速度方面。目前大規(guī)模生產(chǎn)缺乏商業(yè)化設(shè)備，核心技術(shù)及現(xiàn)有設(shè)備掌握在極少數(shù)企業(yè)手中。以輝瑞的新冠疫苗為例，為了解決疫苗的大規(guī)模生產(chǎn)問(wèn)題，其采用的是沖擊式射流混合法，該方法能讓LNP的各個(gè)組分充分地與mRNA分子混合。生產(chǎn)這種沖擊式射流混合器的公司是德國(guó)Knauer公司。具體的沖擊式射流混合器結(jié)構(gòu)和參數(shù)是各廠商絕對(duì)的商業(yè)機(jī)密，Moderna、BioNTech等巨頭和這些供應(yīng)商基本都是排他性合作，想要突破這一瓶頸需一定時(shí)間。醫(yī)藥時(shí)間：海昶生物的技術(shù)專家，包括您，以及趙孝斌博士、門(mén)宇欣博士、方國(guó)棟博士都有FDA工作經(jīng)歷，請(qǐng)問(wèn)FDA工作經(jīng)歷在對(duì)您們推動(dòng)核酸藥物研發(fā)進(jìn)程及國(guó)際化等方面是否有一些前瞻性提示，主要體現(xiàn)在哪些方面？楊博士：是的，海昶生物現(xiàn)有4名前FDA審評(píng)專家，趙博士曾負(fù)責(zé)CMC的審評(píng)，門(mén)博士曾負(fù)責(zé)臨床藥理的審評(píng)，方博士曾負(fù)責(zé)臨床審評(píng)，我曾負(fù)責(zé)新藥和仿制藥的生物藥劑學(xué)和藥品質(zhì)量的研究和評(píng)價(jià)，對(duì)仿制藥包括復(fù)雜制劑脂質(zhì)體、微球和局部作用藥物的生物等效性研究結(jié)果進(jìn)行審評(píng)。我們幾位在FDA的工作經(jīng)歷，幾乎覆蓋了FDA藥物審評(píng)的全流程，處理過(guò)大量藥品申報(bào)、審評(píng)問(wèn)題，積累了豐富的經(jīng)驗(yàn)。對(duì)于推動(dòng)核酸藥物研發(fā)進(jìn)程及國(guó)際化等方面是會(huì)有一些幫助，但打鐵還需自身硬，從立項(xiàng)、開(kāi)發(fā)和申報(bào)等都要高標(biāo)準(zhǔn)嚴(yán)要求，這是根本。“國(guó)際化”的話題一直非常熱，有人認(rèn)為FDA把對(duì)中國(guó)藥企的門(mén)給關(guān)上了。事實(shí)上，在藥品的監(jiān)管上，各國(guó)的監(jiān)管機(jī)構(gòu)特別是FDA還是非常專業(yè)的。產(chǎn)品開(kāi)發(fā)早期就要對(duì)標(biāo)前沿，必須要有很明確的創(chuàng)新定位。如果開(kāi)始做的時(shí)候沒(méi)想創(chuàng)新，只想走捷徑，做出一個(gè)不是特別好的產(chǎn)品還想“國(guó)際化”，可能性會(huì)很小的。醫(yī)藥時(shí)間：您認(rèn)為核酸藥物未來(lái)的發(fā)展趨勢(shì)如何，在與小分子藥物、抗體藥物等的競(jìng)爭(zhēng)中能否開(kāi)辟出一條新的道路？楊博士：如前所述，核酸藥物打破傳統(tǒng)藥物三大困境：“難以成藥”、“不可成藥”與“效力不足”。在人體疾病相關(guān)的致病蛋白中，有超過(guò)80％的蛋白質(zhì)不能被目前常規(guī)的小分子藥物以及生物大分子制劑所靶向，屬于不可成藥蛋白質(zhì)靶點(diǎn)。如果以RNA或DNA為靶點(diǎn)，能夠大幅度治療疾病的靶點(diǎn)比例。一方面，可以針對(duì)細(xì)胞內(nèi)的mRNA、siRNA等，通過(guò)基因沉默抑制靶蛋白的表達(dá)從而實(shí)現(xiàn)治療疾病的目的；另一方面，也可基于mRNA開(kāi)發(fā)新一代疫苗及蛋白替代療法。因此，核酸藥物有望突破現(xiàn)有靶點(diǎn)的成藥局限性，攻克“不可靶向”、“不可成藥”疾病的難題。目前全球已有13款核酸藥物獲批，2種mRNA疫苗獲得FDA批準(zhǔn)，眾多核酸藥物在臨床試驗(yàn)中，核酸藥物有望成為繼小分子化藥和抗體藥物后的第三大類型藥物。相比傳統(tǒng)從蛋白水平發(fā)揮作用的藥物具有高特異性、高效性、長(zhǎng)效性等明顯優(yōu)勢(shì)。由此可見(jiàn)，在與小分子藥、抗體藥等的競(jìng)爭(zhēng)中，核酸藥物能夠開(kāi)辟出一條新的道路。多數(shù)核酸類藥物的作用基礎(chǔ)是堿基互補(bǔ)配對(duì)原則，只需知道靶基因的堿基序列，核酸藥物的序列設(shè)計(jì)就十分容易，化學(xué)修飾和遞送系統(tǒng)的設(shè)計(jì)與序列的設(shè)計(jì)是相對(duì)獨(dú)立的；相比之下，小分子和抗體藥物的發(fā)現(xiàn)和優(yōu)化過(guò)程中，對(duì)活性、PK/PD等性質(zhì)的優(yōu)化均需要對(duì)結(jié)構(gòu)做改動(dòng)，需要花費(fèi)大量的工作。因此，在與小分子藥物、抗體藥物等的競(jìng)爭(zhēng)中核酸類藥物占盡了優(yōu)勢(shì)。
